Núcleo supraquiasmático: el reloj maestro
El núcleo supraquiasmático (NSQ), una estructura pareada de aproximadamente 20.000 neuronas situada en el hipotálamo anterior, es el marcapasos circadiano maestro en mamíferos. La luz es la señal de arrastre dominante (zeitgeber): los fotones activan las células ganglionares de la retina intrínsecamente fotosensibles que contienen melanopsina (ipRGCs), las cuales proyectan a través del tracto retinohipotalámico (TRH) hacia el núcleo central del NSQ, liberando glutamato y PACAP. Estos neurotransmisores reajustan el reloj molecular intracelular del NSQ, un bucle de retroalimentación de transcripción-traducción en el que las proteínas CLOCK y BMAL1 se heterodimeriza y dirigen la transcripción dependiente de E-box de PER1/2 y CRY1/2. Los complejos PER/CRY acumulados reingresan al núcleo e inhiben la actividad de CLOCK/BMAL1, reduciendo su propia síntesis; PER/CRY son fosforilados a continuación por la caseína cinasa 1 delta/épsilon y degradados, completando el ciclo de aproximadamente 24 horas. El período intrínseco del bucle en humanos promedia 24,2 horas, ligeramente superior al día solar, lo que hace imprescindible el reajuste diario mediado por la luz.
El NSQ difunde la información temporal al organismo a través de proyecciones neurales directas (hacia la glándula pineal, que controla la melatonina; hacia el núcleo paraventricular, que regula los ritmos de cortisol del eje HPA; y hacia los centros autonómicos del tronco encefálico) y señales humorales indirectas que incluyen prokineticina 2 y TGF-alfa. Los órganos periféricos (hígado, páncreas, intestino, tejido adiposo y músculo esquelético) poseen cada uno sus propios bucles autónomos CLOCK/BMAL1/PER/CRY, arrastrados por las oscilaciones de temperatura dirigidas por el NSQ, los ciclos de alimentación-ayuno y los pulsos de glucocorticoides. Cuando los relojes periféricos pierden la sincronía con el NSQ (trabajo a turnos, desfase horario por vuelos transoceánicos), la tolerancia a la glucosa empeora, los genes lipogénicos alcanzan su pico en el momento equivocado y los ritmos de citocinas inflamatorias se desplazan hacia un perfil proinflamatorio. La demostración clásica de la primacía del NSQ fue la de Ralph y colaboradores (1990): los hámsteres con lesión del NSQ perdieron toda ritmicidad; el trasplante de un NSQ con la mutación tau restauró los ritmos con el período más corto del donante, confirmando el NSQ como marcapasos autónomo y trasplantable.