Hormonothérapie substitutive

Le traitement hormonal de la ménopause (THM) restaure les niveaux d'estrogènes et de progestérone qui chutent à la ménopause, en inversant les mécanismes primaires à l'origine des symptômes vasomoteurs (bouffées de chaleur, sueurs nocturnes), de l'atrophie urogénitale, de la perte osseuse accélérée et des troubles du sommeil. L'estradiol (E2) est l'estrogène actif utilisé dans les THM modernes ; il est disponible par voie orale (1-2 mg/jour), en patch transdermique (25-100 mcg/jour), en gel ou en spray, et en préparation vaginale pour des effets urogénitaux locaux uniquement. La voie d'administration modifie profondément le profil de risque : l'estradiol oral subit un premier passage hépatique qui stimule la production de facteurs de coagulation et de protéine C-réactive, augmentant le risque de maladie thromboembolique veineuse (MTEV) d'environ 2 à 3 fois par rapport aux non-utilisatrices. L'E2 transdermique contourne le foie et délivre l'estradiol directement dans la circulation à des concentrations stables, sans effet de premier passage hépatique ; de larges études observationnelles (ESTHER, Canonico 2007) ne montrent aucune augmentation du risque de MTEV aux doses thérapeutiques. Chez les femmes ayant un utérus, un progestatif doit être co-prescrit pour prévenir l'hyperplasie endométriale induite par un estrogène non opposé.

Le choix du progestatif comporte son propre gradient de risque. Les progestatifs de synthèse (acétate de médroxyprogestérone, noréthistérone) utilisés dans les anciennes formulations étaient associés au signal de risque de cancer du sein observé dans l'essai WHI de 2002, qui employait des estrogènes équins conjugués associés à l'AMP et dont les conclusions ont depuis été largement réinterprétées comme non applicables aux formulations bioidentiques modernes. La progestérone micronisée orale (PMO, 100-200 mg/soir) est structurellement identique à la progestérone endogène ; elle n'active pas les récepteurs aux androgènes, n'altère pas le profil lipidique, exerce un effet sédatif par modulation des récepteurs GABA-A qui améliore la qualité du sommeil, et les données observationnelles (cohorte E3N, Fournier 2008) ne suggèrent aucun excès de risque de cancer du sein au-delà de l'estrogène seul après 5 ans. Le guide de la NICE sur la ménopause de 2023 mentionne explicitement l'E2 transdermique associé à la PMO comme formulation de THM systémique de première intention recommandée, sur la base de ce profil de risque. L'estradiol vaginal (anneaux, comprimés, crème) agit localement sur le tissu urogénital sans élévation mesurable de l'estradiol systémique et sans nécessiter la co-prescription d'un progestatif.