Sistema glinfatico
Il sistema glinfatico è una via di eliminazione dei rifiuti metabolici estesa all'intero encefalo, scoperta da Nedergaard e colleghi nel 2012 e denominata così per la sua dipendenza dai canali gliali dell'acquaporina-4 (AQP4) e per la sua analogia funzionale con il sistema linfatico periferico (assente nel SNC). Il liquido cerebrospinale penetra nel parenchima cerebrale lungo la superficie esterna delle arterie perforanti (lo spazio periarteriolare di Virchow-Robin), spinto dalla pulsazione arteriosa. I canali AQP4, densamente polarizzati sui piedi terminali degli astrociti che avvolgono ogni capillare, fungono da porte che consentono un flusso d'acqua in massa dallo spazio periarteriolare all'interstizio. Questo flusso convettivo trascina i metaboliti solubili (lattato, beta-amiloide, tau, alfa-sinucleina) attraverso lo spazio extracellulare verso i canali di drenaggio perivenosi, che sboccano nei vasi linfatici meningei lungo i seni durali e infine nei linfonodi cervicali profondi.
Il sonno è il principale regolatore. Durante il sonno NREM a onde lente lo spazio interstiziale si espande di circa il 60 percento poiché il tono noradrenergico si abbassa, e il flusso in massa aumenta di circa il doppio rispetto allo stato di veglia. La clearance della beta-amiloide solubile dal cervello del topo è misurabilmente più rapida durante il sonno rispetto alla veglia forzata. La polarizzazione dell'AQP4 sui piedi terminali degli astrociti è essenziale: il knockout di AQP4 riduce la clearance della beta-amiloide di circa il 55 percento e accelera la deposizione di placche in modelli murini di malattia di Alzheimer. Negli esseri umani, la restrizione cronica del sonno aumenta la beta-amiloide notturna nel liquor, e i portatori di APOE4 (il più forte fattore di rischio genetico per l'Alzheimer a esordio tardivo) mostrano una ridotta polarizzazione dell'AQP4 negli studi autoptici. La posizione di decubito laterale, la posizione con la testa inclinata verso il basso e un'adeguata idratazione migliorano empiricamente la clearance, mentre l'invecchiamento, l'ipertensione e il sonno disturbato la compromettono.