Immune Checkpoint Inhibitors

T細胞はT細胞受容体（TCR）を介して腫瘍抗原を認識するが、十分な共刺激を伴わない持続的な抗原認識は、「疲弊」と呼ばれる機能的無応答状態を引き起こす。腫瘍はこれを悪用し、プログラム死リガンド1（PD-L1）を過剰発現させる。PD-L1 は T細胞表面の PD-1 に結合して SHP-2 ホスファターゼを活性化し、CD28 および ZAP-70 を脱リン酸化して TCR シグナル伝達カスケードを崩壊させる。その結果、腫瘍を認識できても殺傷できない細胞傷害性T細胞が生み出される。PD-L1 の発現は活性化された腫瘍浸潤リンパ球（TIL）から分泌されるインターフェロン-γ によって誘導されるため、最初の免疫攻撃が進むにつれてエフェクター細胞を疲弊させる反応が強まるフィードバックループが形成される。一方、CTLA-4 はリンパ節でのT細胞プライミング段階において、抗原提示細胞上の B7 リガンド（CD80/CD86）をめぐって CD28 と競合し、T細胞が腫瘍に到達する前から活性化閾値を引き上げる。どちらの軸を単クローン抗体で遮断しても「ブレーキ」が外れ、持続的な腫瘍殺傷が可能となる。反応率は、より多くの新抗原が T細胞プライミングを促す腫瘍変異量高（TMB-high）の腫瘍やミスマッチ修復欠損（dMMR/MSI-H）腫瘍で顕著に高い。

ペムブロリズマブ（抗PD-1）とニボルマブ（抗PD-1）は2014年から承認が始まり、当初は進行悪性黒色腫に用いられ、化学療法での5年全生存率が10%未満だったのに対し、ニボルマブ単剤療法では約34%に改善した。抗PD-1単剤療法における客観的奏効率（ORR）は、未選択の非小細胞肺癌（NSCLC）で15〜20%、PD-L1 高発現 NSCLC で45%、dMMR 大腸癌で40%超に達する。イピリムマブ（抗CTLA-4）とニボルマブの併用はより高い ORR をもたらすが、グレード3〜4の免疫関連有害事象（irAE）も大幅に増加する（大腸炎15%、肺臓炎5%、肝炎、甲状腺炎、下垂体炎など）。標準的な管理アルゴリズムでは、グレード2〜3にはコルチコステロイドを用い、グレード4では恒久的に投薬を中止する。コンパニオン診断（22C3、28-8、SP142 アッセイ）による PD-L1 免疫組織化学は、空間的に不均一な腫瘍の一部生検に依存するため奏効予測の精度には限界があり、腫瘍組織または循環腫瘍 DNA 解析による TMB 評価が補完的な予測価値を持つ。2024年時点で、免疫チェックポイント阻害薬は15を超える腫瘍型において60を超える独立した適応でFDA承認を受けている。