Núcleo Supraquiasmático: O Relógio Mestre

O núcleo supraquiasmático (NSQ), uma estrutura par de cerca de 20 000 neurónios no hipotálamo anterior, é o marcapasso circadiano central nos mamíferos. A luz é o principal sinal de arrastamento (zeitgeber): os fotões ativam as células ganglionares da retina intrinsecamente fotossensíveis (ipRGCs), que contêm melanopsina e projetam-se via trato retinohipotalâmico (TRH) para o núcleo central do NSQ, onde libertam glutamato e PACAP. Esses neurotransmissores redefinem o relógio molecular intracelular do NSQ, um circuito de retroalimentação de transcrição-tradução no qual as proteínas CLOCK e BMAL1 formam heterodímeros e ativam a transcrição dependente de E-box de PER1/2 e CRY1/2. Os complexos PER/CRY acumulados reentram no núcleo e inibem a atividade de CLOCK/BMAL1, provocando a queda da sua própria síntese; PER/CRY são então fosforilados pela caseína quinase 1 delta/épsilon e degradados, completando o ciclo de aproximadamente 24 horas. O período intrínseco do circuito nos seres humanos é, em média, de 24,2 horas, ligeiramente superior a um dia solar, tornando o reajuste diário mediado pela luz indispensável.

O NSQ transmite a informação temporal ao organismo por meio de projeções neurais diretas (para a glândula pineal, controlando a melatonina; para o núcleo paraventricular, modulando os ritmos de cortisol do eixo HPA; e para centros autonômicos do tronco encefálico) e de sinais humorais indiretos, incluindo a prokineticina 2 e o TGF-alfa. Os órgãos periféricos (fígado, pâncreas, intestino, tecido adiposo, músculo esquelético) possuem circuitos autônomos CLOCK/BMAL1/PER/CRY arrastados pelas oscilações de temperatura conduzidas pelo NSQ, pelos ciclos alimentação-jejum e pelos pulsos de glicocorticoides. Quando os relógios periféricos perdem a sincronia com o NSQ (trabalho por turnos, jet lag), a tolerância à glicose piora, os genes da lipogênese atingem o pico no momento errado e os ritmos das citocinas inflamatórias deslocam-se para um perfil pró-inflamatório. A demonstração clássica da primazia do NSQ foi a de Ralph et al. (1990): hamsters com lesão do NSQ perderam toda a ritmicidade; o transplante de um NSQ com mutação tau restaurou os ritmos com o período mais curto do doador, confirmando o NSQ como marcapasso autônomo e transplantável.